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      3. 科學!新冠感染后的8個月,你有免疫抗擊能力
        PV: 0
        Original: https://www.sohu.com/a/626211854_121618669

        了解對新冠病毒(SARS-CoV-2)的免疫記憶力對于改進診斷和疫苗以及評估未來可能的新冠大流行的進程至關重要。我們分析了188例新冠患者254份血液樣本中SARS-CoV-2循環免疫記憶的多個亞群,當然,這254份樣本中包涵了43份長達6個月的感染新冠的病人血液樣本。刺突蛋白(Spike蛋白)的免疫球蛋白在6個多月內相對穩定。特異性刺突記憶B細胞在新冠癥狀發作后的第6個月比比起病時的第1個月時更加豐富。新冠特異性CD4+T細胞、CD8+T細胞在體內減少的半衰期(有半數細胞發生衰變時所需要的時間)為3-5個月:口語的講,即是,在新冠感染后的8個月內,你有免疫抗擊能力!


        介紹

        新冠是由新型嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(SARS-CoV-2)引起的一種嚴重疾病,已導致全球廣泛的發病率和死亡率。人類產生SARS-CoV-2特異性抗體、CD4+T細胞和CD8+T細胞以響應SARS-CoV-2感染。對急性和恢復期新冠患者的研究發現,T細胞反應與疾病減少相關,這表明SARS-CoV-2特異性CD4+T細胞和CD8+T細胞反應可能對控制和解決原發性SARS-CoV-2感染很重要。無效的先天免疫與原發性SARS-CoV-2感染缺乏控制以及致命性新冠的高風險密切相關,并伴有先天性細胞免疫病理學。中和抗體通常與新冠疾病嚴重程度降低無關,這也適用于由MERS-CoV引起的中東呼吸綜合征(MERS)。相反,中和抗體與非人類靈長類動物對SARS-CoV-2或SARS-CoV繼發感染的保護性免疫相關。在感染之前被動轉移中和抗體有效地限制了動物模型中的上呼吸道感染、下呼吸道(肺部)感染和癥狀性疾病。在人類感染開始后提供的中和抗體的被動轉移對新冠的影響更為有限,這與T細胞在控制和清除SARS-CoV-2持續感染中的重要作用一致。因此,綜合研究抗體、記憶B細胞、CD4+T細胞和CD8+T細胞對SARS-CoV-2的記憶,對于理解SARS-CoV 2原發感染產生的抗新冠保護性免疫的持久性可能很重要。

        雖然對病毒的免疫消毒只能通過高滴度中和抗體來實現,但對臨床疾病或死亡的成功保護可以通過其他幾種免疫記憶場景來實現。免疫保護的可能機制可以根據免疫記憶反應和感染的相對動力學而變化。例如,即使在沒有循環抗體的情況下,乙肝病毒(HBV)感染后的臨床肝炎也可以通過疫苗引發的免疫記憶來預防,因為HBV疾病的病程相對緩慢。人類嚴重新冠感染相對較慢的病程表明,對癥狀性或嚴重繼發性新冠感染的保護性免疫可能涉及循環記憶T細胞和記憶B細胞。

        來自原發性感染或接種針免疫的免疫記憶是后續感染的保護性免疫來源。因此,新冠疫苗的開發依賴于免疫記憶。盡管進行了深入的研究,但基于初始效應器階段,人類對感染或免疫的免疫記憶的動力學、持續時間和進化通常是不可預測的,并且在感染解決后的短時間點的免疫反應并不能很好地預測長期記憶。因此,通常需要在六個月或更長的時間間隔內評估反應,以確定免疫記憶的持久性。

        徹底了解SARS-CoV-2的免疫記憶需要評估其各種成分,包括B細胞、CD8+T細胞和CD4+T細胞,因為這些不同的細胞類型可能具有彼此相對獨立的免疫記憶動力學。了解SARS-CoV-2免疫記憶的復雜性是深入了解SARS-CoV-2再感染和繼發性新冠感染保護性免疫耐受性可能性的關鍵。在當前的研究中,我們對188例恢復期新冠病例進行了橫斷面研究,評估了適應性免疫所有三個分支(CD4+T細胞、CD8+T細胞、體液免疫)的免疫記憶,研究持續至感染后8個月。這一發現對繼發性新冠的免疫力以及未來大流行的潛在進程具有指導意義。

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        新冠感染隊列

        本研究招募了188名新冠感染患者。受試者(80名男性,108名女性)代表一系列無癥狀、輕度、中度和重度新冠感染病例(表1),從美國多個地點招募。大多數受試者來自加利福尼亞或紐約。大多數受試者患有“輕度”新冠感染,不需要住院治療。93%的受試者從未因新冠感染住院;7%的受試者住院,其中一些人需要重癥監護室(ICU)護理(表1)。該病例嚴重程度分布與美國新冠感染病例中癥狀性疾病嚴重程度的總體分布一致。由于研究招募設計的性質,該研究主要包括癥狀性疾病病例(97%,表1)。受試者年齡從19歲到81歲(表1)。大多數受試者在癥狀發作后6天(PSO)和240天(PSU)之間的單個時間點提供血液樣本(表1),其中43個樣本的PSO≥6個月(178天或更長)。此外,研究中的51名受試者在幾個月的時間內(2-4個時間點;表1)提供了縱向血液樣本,允許對隊列的一個子集中的免疫記憶進行縱向評估。


        SARS-CoV-2循環抗體隨時間變化

        絕大多數SARS-CoV-2感染者血清轉換,至少持續數月。在大型研究中,血清轉化率為91-99%。圖1中循環抗體滴度的耐久性評估基于≥20天的PSO數據,最佳擬合曲線擬合模型的圖以藍色顯示(見方法)。測定了該隊列所有受試者血漿中SARS-CoV-2刺突免疫球蛋白G(IgG)終點ELISA效價(圖1,A和B)。還測量了刺突受體結合域(RBD)IgG(圖1,C和D),因為RBD是針對SARS-CoV-2的大多數中和抗體的目標。在所有受試者中測量SARS-CoV-2假病毒(PSV)中和抗體滴度(圖1,E和F)。還測量了所有受試者的核衣殼(N)IgG終點ELISA效價(圖1,G和H),因為核衣殼是商用SARS-CoV-2血清學試劑盒中的常見抗原。

        通過橫斷面分析評估所有新冠感染受試者時,SARS-CoV-2 Spike IgG滴度在20-240天PSO時相對穩定(半衰期t1/2=140天,圖1A)。受試者之間的峰值IgG滴度是異質的(范圍5至73071;中位數575)。這給出了刺突IgG t1/2的寬置信區間(95%置信區間:89至325天)。雖然抗體反應可能具有更復雜的潛在衰變動力學,但最佳擬合曲線是連續衰變,可能與個體之間的異質性有關。SARS-CoV-2核衣殼IgG動力學在8個月內與Spike IgG相似(t1/2 68天,95%置信區間:50-106天,圖1G)。作為一種補充方法,使用在兩個或多個時間點捐贈的受試者子集的配對樣本,計算的Spike IgG滴度平均值t1/2為103天(95%CI:66-235天,圖1B),核衣殼IgG滴度平均t1/2為68天(95%CI:55-90天,圖1H)。PSO 1個月(20-50天)時,Spike IgG血清陽性的受試者比例為98%(54/55)。PSO 6至8個月(≥178天)時,Spike IgG血清陽性的受試者比例為90%(36/40)。

        對20-240天PSO SARS-CoV-2 RBD IgG滴度的橫斷面分析得出了83天的估計t1/2(95%置信區間:62-126天,圖1C)。作為一種補充方法,我們再次使用配對樣本,其平均t1/2為69天(95%置信區間:58-87天,圖1D)。6至8個月PSO時RBD IgG血清陽性的受試者比例為88%(35/40)。因此,RBD IgG滴度的維持與Spike IgG的維持基本一致。整個隊列中SARS-CoV-2 PSV中和滴度與SARS-CoV-2 RBD IgG ELISA結合滴度的結果基本一致(圖1,E和F)。單相衰變模型是最佳擬合(P=0.015,F檢驗。初始衰變t1/2 27天,隨后是延長的平臺期。圖1E),而連續衰變擬合給出的估計t1/2為114天(圖1E,黑線)。PSV中和滴度的成對時間點分析給出了90天的估計t1/2(95%置信區間:70-125天,圖1F)。6至8個月PSO時SARS-CoV-2中和抗體(滴度≥20)血清陽性的受試者比例為90%(36/40)。值得注意的是,即使是低水平的循環中和抗體滴度(≥1:20)也與非人靈長類動物對新冠感染的實質性保護有關。因此,適度水平的循環SARS-CoV-2中和抗體對人類具有生物學意義。

        還評估了SARS-CoV-2刺突IgA(圖1,I和J)和RBD IgA(表1,K和L)滴度。Spike IgA滴度的成對時間點分析得出210天的估計t1/2(95%CI 126-703天,圖1J)。Spike IgA的橫截面分析符合具有延長平臺期的短單相衰減模型(初始t1/2為14天,圖1I)。循環RBD IgA的初始t1/2估計為27天,在大多數新冠感染病例中衰減約90天,與未感染對照組的水平無明顯區別(圖1K)。通過配對樣本分析,在一些受試者中產生了持久的RBD IgA,但通常接近靈敏度極限(圖1L)。


        SARS-CoV-2記憶B細胞

        為了鑒定SARS-CoV-2特異性記憶B細胞,使用熒光標記的多聚探針檢測對Spike、RBD和核衣殼特異的B細胞(圖2A和圖S1)??乖Y合記憶B細胞(定義為IgD-和/或CD27+)根據表面Ig同種型進一步區分:IgM、IgG或IgA(圖2B和圖S1)。

        對新冠感染受試者的橫斷面分析顯示,SARS-CoV-2 Spike-specific memory B cells的頻率在最初~120天的PSO期間增加,然后趨于平穩(最佳擬合曲線的偽一階模型,R=0.38)。Akaike信息準則比二階多項式模型更適合。圖2C和圖S2A)。在來自36個縱向追蹤供體中的24個配對樣本中,尖峰特異性記憶B細胞頻率從第一時間點(36-163天)增加到第二時間點(111-240天)(圖2D)。SARS-CoV-2未暴露受試者的刺突特異性記憶B細胞很少(中位數0.0078%。圖2,A和C)。

        RBD特異性記憶B細胞表現出類似于Spike特異性記憶B細胞的動力學。如預期的那樣,在SARS-CoV-2未暴露的受試者中檢測不到RBD特異性記憶B細胞(圖2E和圖S2C)。RBD特異性記憶B細胞早在PSO的16天就出現了,并且在隨后的4-5個月內頻率穩步增加(圖2E和圖S2,B和C)。36名縱向追蹤的個體中有29人在較晚的時間點具有更高的RBD特異性記憶B細胞頻率(圖2F),再次顯示感染后幾個月SARS-CoV-2特異性記憶B細胞的增加~來自SARS-CoV-2恢復期供體的10-30%的Spike特異性記憶B細胞對RBD結構域具有特異性(圖2A和圖S2B)。

        SARS-CoV-2感染后,還檢測到SARS-CoV 2核衣殼特異性記憶B細胞(圖2A)。與刺突和RBD特異性記憶B細胞相似,核衣殼特異性記憶A細胞頻率在PSO的前4-5個月穩步增加(圖2、G和H,以及圖S2D)??贵w親和力成熟可能解釋抗原探針檢測到的SARS-CoV-2特異性記憶B細胞的頻率增加。然而,探針結合的幾何平均熒光強度(MFI)隨時間穩定(圖S2,I和J),不支持記憶B細胞頻率增加的親和力成熟解釋。

        SARS-CoV-2刺突特異性記憶B細胞群中Ig同種型的表達隨時間而變化(圖2,I至O)。在記憶的最早階段(20-60天PSO),IgM+和IgG+同種型相似(圖2O),但IgM+記憶B細胞隨后下降(圖2,M至O),然后IgG+刺突特異性記憶B細胞由6個月PSO支配(圖2O)。IgA+Spike特異性記憶B細胞被檢測為總Spike特異記憶B細胞的一小部分(約5%,圖2)。IgG+特異性記憶B細胞頻率增加,而IgA+在8個月期間較低且穩定(圖2,I至L)。在8個月期間,RBD-和核衣殼特異性記憶B細胞觀察到IgG+記憶增加、短暫IgM+記憶和穩定IgA+記憶的類似模式(圖2,O至Q,圖S2,E至H)。

        人類原發性急性病毒感染后記憶B細胞動力學的知識有限。最近發表的一項SARS-CoV-2研究發現,RBD特異性記憶B細胞在約90天的PSO中存活,其頻率增加(IgA+細胞的頻率較低),與本文報道的觀察結果一致。對于其他急性傳染病,我們目前還不知道通過流式細胞術對感染后6個多月窗口的抗原特異性記憶B細胞進行的其他橫截面或縱向分析,除了四名埃博拉患者和兩名黃熱病病毒免疫后研究的患者(我們排除了流感疫苗進行比較,因為人們對流感有大量接觸和復雜的免疫史)。在黃熱病研究中,在兩個個體中觀察到短暫的IgM+記憶和持久的同種型轉換記憶B細胞??偟膩碚f,根據這里的觀察,B細胞對SARS-CoV-2的記憶發展是穩健的,并且可能是持久的。

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        SARS-CoV-2 CD8+記憶T細胞

        使用覆蓋整個SARS-CoV-2 ORFeome的23個肽池對169名新冠感染受試者的SARS-CoV 2記憶CD8+T細胞進行了測量。最常見的ORF是刺突、膜(M)、核衣殼和ORF3a(CD69+CD137+,圖3A和圖S3,A和B),與我們之前的研究一致。在PSO 1個月(20-50天)時,可檢測到循環SARS-CoV-2記憶CD8+T細胞的受試者百分比為70%(40/57,圖3B)。PSO≥6個月時SARS-CoV-2記憶CD8+T細胞陽性的受試者比例為50%(18/36)。這可能會低估CD8+T細胞的記憶,因為15個mers可能不是檢測某些抗原特異性CD8+T淋巴細胞的最佳方法;然而,最佳大小的SARS-CoV-2 I類預測表位池也在約70%的1-2個月PSO個體中檢測到病毒特異性CD8+T細胞,表明兩種實驗方法之間的一致性。

        SARS-CoV-2記憶CD8+T細胞在整個隊列中下降了125天的表觀t1/2(圖3B),在29個配對樣本中下降了190天(圖3C)。刺突特異性記憶CD8+T細胞表現出與總體SARS-CoV-2特異性記憶CD8+TT細胞相似的動力學(完整隊列的t1/2 225天,配對樣本的185天,圖3,D和E分別)。表型標記表明,大多數SARS-CoV-2特異性記憶CD8+T細胞是末端分化的效應記憶細胞(TEMRA),具有少量的中央記憶(TCM)和效應記憶(TEM)(圖3,F和G)。在流感的背景下,CD8+TEMRA細胞與人類預防嚴重疾病相關。此處觀察到的記憶CD8+T細胞半衰期與黃熱病免疫后觀察到的123天t1/2的記憶CD8+T細胞半衰期相當。因此,SARS-CoV-2特異性CD8+T細胞的循環動力學與另一種導致人類急性感染的病毒的報道一致。


        SARS-CoV-2 CD4+記憶T細胞

        使用覆蓋SARS-CoV-2 ORFeome的相同系列的23個肽池,在169名受試者中鑒定了SARS-CoV-2記憶CD4+T細胞。最常見的ORF是Spike、M、核衣殼、ORF3a和nsp3(CD137+OX40+,圖4A和圖S4,A和B)。循環SARS-CoV-2記憶CD4+T細胞反應相當穩?。▓D4B);在1個月PSO時,42%(24/57)的新冠感染患者的SARS-CoV-2特異性CD4+T細胞>1.0%。SARS-CoV-2記憶CD4+T細胞在整個隊列中以94天的明顯t1/2下降(圖4B),在36個配對樣本中以64天的t1/2(圖4C)。PSO 1個月(20-50天)時,可檢測到循環SARS-CoV-2記憶CD4+T細胞的受試者百分比為93%(53/57,圖4B)。PSO≥6個月時SARS-CoV-2記憶CD4+T細胞陽性的受試者比例為92%(33/36)。

        刺突特異性和M特異性記憶CD4+T細胞表現出與SARS-CoV-2特異性記憶性CD4+T整體相似的動力學(整個隊列t1/2分別為139天和153天。圖4,D和E,以及圖S4D)。在≥6個月PSO時存在的多個SARS-CoV-2記憶CD4+T細胞具有TCM表型(圖4F)。

        濾泡輔助T細胞(TFH)是B細胞輔助所需的CD4+T細胞的特殊亞群,因此在大多數情況下對產生中和抗體和長期體液免疫至關重要。因此,我們檢測了循環TFH(cTFH)記憶CD4+T細胞,由于對Spike的抗體反應的重要性,特別關注Spike特異性記憶cTFH細胞。還使用MP_R巨池測量了SARS-CoV-2基因組其余部分中預測表位的特異性記憶cTFH細胞。大多數新冠感染患者在早期檢測到SARS-CoV-2 Spike和MP_R特異性記憶性cTFH細胞(16/17)。圖4,H和I,以及圖S5,A至D)。cTFH記憶似乎是穩定的,幾乎所有受試者在6個月PSO時Spike和MP_R記憶cTFH細胞呈陽性(分別為11/12和10/12。圖4,H和I)。最近激活的cTFH細胞是PD-1hi。與向靜止記憶性cTFH細胞的轉化一致,PD-1hi SARS-CoV-2特異性記憶性cTFH的百分比隨時間下降(圖4J)。CCR6+SARS-CoV-2特異性cTFH細胞與新冠感染疾病嚴重程度降低相關,并且在一些研究中被報告為Spike-specific cTFH的主要組成部分。在這里,我們證實了Spike特異性和MP_R記憶性cTFH細胞的顯著部分是CCR6+。我們還觀察到CCR6+cTFH記憶隨著時間的推移而增加(與大塊cTFH相比,PSO≥6個月時p=0.001和p=0.014。圖4K)??傮w而言,SARS-CoV-2感染后觀察到大量的cTFH記憶,持續時間≥6個月PSO。


        免疫記憶關系

        考慮了SARS-CoV-2的免疫記憶,包括免疫記憶區之間的關系。男性的刺突IgG(ANCOVA p=0.00018,圖5A)、RBD和核衣殼IgG(ANCOVA p=0.00077,p=0.018,圖S6,A和B)較高,與其他研究一致。當僅考慮非住院病例時,男性中也觀察到較高的峰值IgG(ANCOVA p=0.00025,圖S6C)。相反,男性和女性之間的IgA或PSV中和滴度沒有觀察到差異(圖S6,D至F),SARS-CoV-2記憶B細胞、記憶CD8+T細胞或記憶CD4+T細胞頻率也沒有檢測到差異(見圖S6,G至K)。

        免疫記憶檢測記憶量和新冠感染疾病嚴重程度之間的關系。此前住院的新冠感染病例數量(n=13)限制了分析選項。然而,病例在男性和女性之間分布良好(表1),大量非住院病例的數據可供比較,圖1至圖3中的分析to44表明,在分析的時間窗內,免疫記憶相對穩定。因此,我們可以通過對來自120天以上PSO的所有樣本進行分組來簡化疾病嚴重性分析[也將數據限制為每個受試者的單個樣本(圖S7-S9);之前住院的大多數受試者在兩個時間點進行采樣。圖S7A],然后比較非住院和住院受試者。住院病例中的峰值和RBD IgG滴度高于非住院病例(圖5B),與其他研究一致。住院患者的尖峰和RBD特異性記憶B細胞頻率也較高(分別為1.7倍和2.5倍。圖5C和圖S8)。相反,與非住院病例相比,住院病例中記憶性CD8+T細胞頻率并不高(圖5D和圖S9),住院病例與非住院患者相比記憶性CD4+T細胞的頻率呈下降趨勢(圖5E和圖S9)。因此,盡管結論受到住院受試者數量的限制,但三項獨立研究中Spike IgG滴度的增加是一致的,并且在住院病例中觀察到記憶B細胞的增加(其他研究中未測量),表明經歷更嚴重新冠感染病程的個體對SARS-CoV-2的長期體液免疫的兩個亞群都較高。T細胞記憶并沒有遵循相同的模式,這與新冠感染住院病例急性期T細胞反應較差的跡象一致。此外,這些數據表明,雖然性別和新冠感染疾病嚴重程度導致SARS-CoV-2免疫記憶的差異,但這兩個因素都不能解釋該病毒免疫記憶的大部分異質性。

        很少有發表的數據集將抗原特異性抗體、B細胞、CD8+T細胞和CD4+T細胞記憶與相同個體的急性病毒感染進行比較。因此,我們利用這一組合數據集來檢查免疫記憶分區之間的相互關系。我們重點研究了RBD IgG、RBD記憶B細胞、刺突IgA、SARS-CoV-2特異性CD8+T細胞和SARS-CoV 2特異性CD4+T細胞,因為它們在保護性免疫中的潛在作用。大多數(64%)新冠感染病例在1至2個月PSO時,所有五個免疫記憶分區均呈陽性(圖5、F和G),不完全反應主要反映了沒有檢測到CD8+T細胞記憶和/或IgA反應差的個體(圖5G)。新冠感染疫情爆發后5到8個月,所有五個免疫記憶分區陽性的個體比例下降到43%;盡管如此,95%的個體對五種SARS-CoV-2免疫記憶反應中的至少三種仍呈陽性(圖5G)。5至8個月時的免疫記憶PSO代表了不同個體中不同免疫記憶區的貢獻(圖5G)。如果用中和抗體代替RBD IgG,則獲得了類似的結果(圖S10A)??傊?,這些發現再次突出了免疫記憶的異質性,不同個體的免疫記憶模式不同。

        接下來,通過評估免疫記憶區隨時間的比率來檢查記憶成分之間的相互關系。SARS-CoV-2 CD4+T細胞記憶與SARS-CoV-2 CD8+T細胞存儲的比率隨著時間的推移基本穩定(圖5H和圖S10B)。鑒于血清學測量是在人群規模上對免疫記憶的最簡單的測量,我們研究了隨著時間的推移,這些血清學測量可以作為SARS-CoV-2免疫記憶其他成分的替代標記。循環RBD IgG和RBD特異性記憶B細胞之間的關系在研究的時間范圍內變化了約20倍(R=0.60,圖5H和圖S10C)。循環Spike IgA和RBD特異性記憶B細胞之間的變化關系甚至更大(R=0.55,圖5H和圖S10D)。RBD IgG和SARS-CoV-2 CD4+T細胞記憶之間的關系在研究的時間范圍內相對平坦(圖5H);然而,變化跨越了約1000倍的范圍(圖S10E)。因此,由于個體之間的異質性,循環RBD IgG評估T細胞記憶的預測能力較差(R=0.046)??傊?,雖然免疫反應的異質性是新冠感染的一個決定性特征,但幾乎所有受試者都對SARS-CoV-2產生免疫記憶。


        英文原文

        Dan JM, Mateus J, Kato Y, et al. Immunological memory to SARS-CoV-2 assessed for up to 8 months after infection. Science. 2021.

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